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    急性腎損傷標志物NGAL臨床意義
    時間:2016-06-05   瀏覽:1511次
    NGAL(中性粒細胞明膠酶相關載脂蛋白,載脂蛋白-2)是一個由中性粒細胞和某些上皮細胞如腎小管所表達的微量蛋白。缺血性或腎毒性腎損傷時,NGAL由腎臟大量表達,并被釋放到尿液和血漿。NGAL含量在損傷發生后2小時內升高,使之成為早期且敏感的腎損傷生物標志物。
     
    臨床意義 
    NGAL水平也可能在感染和某些癌癥中適度升高。高于NGAL基準水平的病人可能患有急性腎損傷并可能進一步發展為急性腎功能衰竭。
    急性腎損傷標志物NGAL
     
     
    NGAL測定相關領域:
    • 心血管外科
    • 感染性或失血性休克
    • 腎移植
    • 使用靜脈注射X線造影劑
    • 使用腎毒性藥物
     
     
    高達50%的重癥監護室患者可能患有一定程度的急性腎功能衰竭。急性腎功能衰竭死亡率處于危重病死亡率前列。在過去40年內,急性腎功能衰竭的預測并沒有顯著進步。目前的診斷方法,如血清肌酐或胱蛋白酶抑制劑C,只在腎功能惡化后才有所表達,而這可能在器官損傷1天以上才顯現甚至仍不明顯。
     
    隨著NGAL ELISA試劑盒的使用,醫生可以在急性腎功能衰竭發生幾個小時內而不是幾天后才采取適當的治療。
     
    研究表明:健康人群尿液中NGAL平均濃度為5.3 ng/mL (范圍0.7-9.6 ng/mL);血漿中NGAL平均濃度63 ng/mL (范圍3-106 ng/mL)。腎損傷后NGAL水平急劇上升。任意選擇的重癥監護室患者尿液中NGAL濃度可達到110 ng/mL-40,000 ng/mL;血漿中NGAL平均濃度25 ng/mL-3491ng/mL。尿NGAL水平高于350 ng/mL或血漿NGAL水平高于400 ng/mL,急性腎功能衰竭陽性預測值約為90%。
     
    急性腎損傷標志物NGAL
     
     
    適度腎損傷后尿NGAL水平
    適度腎損傷,如手術中缺血后,尿NGAL水平 紅線是90%陽性預測值,可能發展為急性腎衰竭的患者 綠線是不會發展為急性腎衰竭的患者
     
    NGAL與藥物研發
    因為NGAL是一個反映腎毒理的生物標志物,基于NAGL在人類疾病診斷上的應用,使得NGAL非常適合于作為藥物安全性和藥效測試的生物標志物。 制藥業是全球最大的產業之一,每年有大量的支出用于新藥的研發(美國2006年支出550億美元)。但是每開發一種新藥物需花費9億-17億美元,以及12-15年的研發時間。在這個研發過程中約75%的支出是用于無效的潛在藥物。FDA估計如能預測其中10%的失敗品可以減少至少1億美元支出。
    急性腎損傷標志物NGAL
     
    NGAL在藥物研發中的應用: 
    作為生物標志物,NGAL在藥物研發中有兩種用途:藥物安全標志物和藥效標志物
     
    • 早期藥物毒理測定   早期確定物質安全性——陰性篩選
     
    NGAL的主要用途是作為反映腎毒性或者候選藥物治療后的急性腎損傷(AKI)結果的安全性指標。多數候選藥物必須要進行重大器官的可能毒性作用例如心、肝、腎、肺和神經系統。候選藥物的安全性問題從藥物發現到臨床前和臨床過程中始終都受到監察。安全性生物標志物的使用提供了盡可能早的摒除該過程中不安全的候選藥物的機會,以節省在研發后期才顯示毒性的候選藥物的非必要支出。從發現藥物到臨床前階段過程中,研究的成本是不停增加的,例如大鼠研究階段就比狗或者猴研究階段要便宜。當到達人體試驗階段時,安全文件的需求增加,報告和正式申請都會造成更高的成本。因此在人體試驗前評估藥物安全性是一項重要的工作,NGAL作為快速表達的生物標志物可以早期檢測藥物的腎毒性。
     
    • 藥物活性快速測定  早期確定藥物藥效——陽性篩選
    NGAL也可作為預防或者實驗性治療急性腎損傷(AKI)的候選藥物篩選。這類研究使用一個由缺血再灌注或者使用已知的腎毒性試劑誘導的AKI模式動物,通過觀測NGAL水平來篩選候選藥物預防、改善或者逆轉損傷的能力。
     
    NGAL–更好地完善和決策早期和晚期研發走向
    NGAL–重要的腎臟安全標志,同時也是腎臟治療和間接治療療效的指標。
     
    NGAL應用于制藥業的優勢
    急性腎損傷標志物NGAL
    • 降低開發成本,縮短開發時間。
    • 減少臨床前和臨床階段(無用)化合物數量
    • 改進化合物或候選藥物早期篩查和預測
    • 既是藥物毒理指標又可以作為藥效指標
    • 涵蓋研發和臨床前的所有常用實驗動物
    • 具有跨物種的可比性平行性(見上圖)

     

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